giovedì 22 marzo 2012

Chimica dei farmaci: la farmacocinetica

Farmacia, farmacologia e chimica farmaceutica non sono la stessa cosa. Pur occupandosi tutte di farmaci, di chimica e di principi terapeutici lo fanno da prospettive e con finalità diverse. Diciamo leggermente diverse, per non lasciare l'idea che siano votate ognuna ad argomenti completamente differenti.
La chimica, come si comprende facilmente, è il trait d'union di  queste discipline e il farmaco, oggetto di studio emblematico di tutte e tre, non è solamente quella sostanza che ingeriamo o ci iniettiamo a scopo terapeutico ma è, in generale, qualsiasi elemento in grado di alterare la risposta funzionale di un tessuto o di un organo dell'organismo che lo assume.
Due, tra gli altri, sono gli aspetti di maggior approfondimento quando si voglia studiare la chimica dei farmaci: la farmacocinetica e la farmacodinamica.
La farmacocinetica è lo studio delle modifiche che un farmaco subisce all'interno di un organismo vivente, dal suo ingresso fino alla sua escrezione, mentre la farmacodinamica è lo studio degli effetti del farmaco sull'organismo, che in genere si realizza per mezzo del suo legame  recettoriale sulla membrana cellulare.



La farmacocinetica è influenzata da 4 fattori: assorbimento, distribuzione, biotrasformazione ed escrezione.
Per esempio, la modalità di assunzione, enterale o parenterale ha una notevole influenza, sia sulla rapidità dell'azione sia sulla biotrasformazione. E' noto infatti che l'assunzione orale porta a un  intervento quasi certo del metabolismo epatico che, ad esempio, inattiverebbe il 90% della nitroglicerina. Infatti, questa sostanza viene assunta o per via sublinguale o per via transdermica, appunto per evitare l'intervento dei fegato. Inoltre, la somministrazione parenterale, tipicamente quella endovenosa, è la più utilizzata per un rapido esordio dell'azione del farmaco o in presenza di una sostanza non assorbita nel tratto gastro-intestinale.
Altro fattore importante è il volume di distribuzione intendendo con questo i compartimenti acquosi nei quali si diluisce il farmaco. Essenzialmente se ne individuano tre: il compartimento intracellulare, quello extracellulare e quello plasmatico. Si noti che il compartimento intracellulare è il più capiente rappresentando quasi il doppio della somma degli altri due. I farmaci non si disperdono quasi mai in uno solo di questi compartimenti. Vi è quindi la necessità di stabilire in senso generale in quanto liquido è sciolta la sostanza. A questo scopo si utilizza la nozione di volume apparente di distribuzione, e vale l'equazione


C=D/Vd
in cui C rappresenta la concentrazione plasmatica del farmaco, D è la quantità totale di farmaco e Vd è il volume di distribuzione del farmaco. Se, per esempio, si somministrano 60 mg di un farmaco a un paziente (D) e la concentrazione nel sangue è di 4 mg/L (C) il volume di distribuzione  (Vd) sarà di 60mg/4mg/L= 15 litri.
La cosa, ovviamente, non è così lineare. Infatti i farmaci sono soggetti a metabolismo ed escrezione, per cui la loro concentrazione segue anche  l'andamento di questi due processi. Di solito,  la velocità alla quale un farmaco diffonde e viene eliminato è proporzionale alla concentrazione. Dopo un'iniziale fase di veloce diminuzione della concentrazione plasmatica, dovuta alla diffusione negli altri compartimenti acquosi dell'organismo, succede una fase meno veloce di metabolismo ed escrezione.
Altro concetto fondamentale legato al volume di distribuzione  è il tempo di dimezzamento,  misura del tempo necessario a ridurre della metà la concentrazione iniziale del farmaco. E' chiaro che, essendo il tempo di dimezzamento legato alla velocità di eliminazione del farmaco nel fegato e nel rene, è direttamente proporzionale alla velocità del flusso ematico e alla concentrazione plasmatica. Se il farmaco ha un grande volume di distribuzione, e quindi è bassa la concentrazione plasmatica, il tempo di dimezzamento aumenta.

Come accennato, il fegato rappresenta una stazione di passaggio quasi obbligata nel caso di somministrazione orale e dunque è in questo organo che avvengono alcune delle più importanti biotrasformazioni. Uno dei sistemi più importanti di biotrasformazione è il citocromo P-450, un insieme di enzimi ossidativi che rappresentano una delle principali risposte all'introduzione di sostanze tossiche nell'organismo. Per esempio, le sostanze contenute nel fumo di sigaretta, come gli idrocarburi, attivano intensamente il sistema citocromo P-450. Per questo motivo, si è potuto dimostrare che i fumatori metabolizzano più velocemente i farmaci rispetto alla popolazione non fumatrice. Anche la dieta è importante nell'aumentare o diminuire l'attivazione del citocromo P-450: una dieta iperproteica aumenta la biotrasformazione  mentre avviene il contrario con una dieta ipoproteica. Finanche la cottura  sembrerebbe avere influenza: si è dimostrato che carbonizzare la carne porta alla formazione di un potente induttore che potrebbe influire sulla trasformazione in carcinogeni di alcune sostanze [1].
L'idrolisi è un'altra classe di importanti biotrasformazioni. Gli enzimi più conosciuti sono quelli che appartengono al gruppo delle colinesterasi di cui la più famosa è l'acetilcolinesterasi, che interviene nel catabolismo dell'acetilcolina. Anche le ossidasi sono un importante gruppo di enzimi che metabolizzano i farmaci. Un illustre rappresentante di questi catalizzatori è la  monoaminossidasi mitocondriale che deamina l'adrenalina e le altre catecolamine: l'inibizione di questi enzimi è stata una delle prime terapie contro la depressione.
Dopo essere state ingerite o iniettate, dopo essere passate per il fegato ed essersi distribuite nei vari compartimenti acquosi dell'organismo, essere state idrolizzate o ossidate, le varie sostanze sono pronte ad essere escrete. La vie di escrezione dei farmaci sono numerose. Le varie sostanze infatti possono essere eliminate per via urinaria, intestinale, epatica, polmonare, oppure con la saliva, il sudore, con il latte materno, e anche attraverso i peli.


La principale via di eliminazione dei farmaci è quella urinaria. Le sostanze che il rene elimina più facilmente sono quelle idrosolubili. Infatti, quelle liposolubili sono in grado di  attraversare piuttosto facilmente le membrane cellulari e pertanto vengono in gran parte riassorbite a livello del tubulo distale mentre quelle idrosolubili non riescono ad attraversarla liberamente e perciò proseguono verso l'escrezione. Il tubulo distale, anche a causa della elevata concentrazione di sostanze, è la zona in cui più  facilmente può avvenire il riassorbimento. Per questo motivo, ad esempio, per facilitare l'escrezione di fenobarbitale  si può far assumere del bicarbonato che rende l'urina alcalina e ionizza il farmaco: il farmaco ionizzato ha più difficoltà a passare la membrana cellulare e si avvia verso l'eliminazione.  
Se il rene elimina le sostanze idrosolubili il fegato è specializzato per quelle liposolubili per mezzo della bile. Qualche proteina, come la glicoproteina P, si occupa del trasporto di alcune  sostanze lipofili.
Misure quantitative di eliminazione del farmaco sono la clearance, il rapporto di estrazione e la velocità di escrezione.
La clearance rappresenta il volume di plasma dal quale è eliminato tutto il farmaco nell'unità di tempo. 
Il rapporto di estrazione rappresenta la differenza tra concentrazione arteriosa e concentrazione venosa del farmaco.
La velocità di escrezione è data dal prodotto tra la clearance e la concentrazione plasmatica del farmaco.
Ogni organo deputato all'eliminazione dei farmaci e dei loro metaboliti ha una sua propria clearance le quali, tutte insieme, formano la clearance totale dell'organismo.


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[1] H. Kalant, W. Roschlau, Elementi di farmacologia e terapia medica, Cea 1992
    a cura di R. Harvey, P. Champe, Farmacologia, Zanichelli 1994







    Imagecredit:
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