Farmaci generici: sono efficaci e sicuri come gli originali?

La recente querelle relativa alle prescrizioni mediche che non dovrebbero contenere il nome del farmaco ma solo il principio attivo, norma presente all'interno del decreto sulla spending review approvato in Senato, mi fa venire in mente una domanda fondamentale: ma i farmaci generici, a minor costo rispetto ai loro omologhi originatori, e verso i quali si vorrebbe maggiormente indirizzare i medici, sono perfettamente  equivalenti agli originali?

Il farmaco equivalente è stato introdotto in italia nel 1995, con la legge 28/12/1995 n. 549, art. 3 comma 130. Si tratta di un farmaco, equivalente all'originatore, che può essere prodotto e messo in commercio una volta che sia esaurita la protezione del brevetto. La legge prescrive che i  farmaci cosiddetti generici siano "bioequivalenti rispetto a una specialita'  medicinale  gia' autorizzata con la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi,  la  stessa  forma  farmaceutica  e  le  stesse   indicazioni terapeutiche".

Posto questo vincolo è allora sempre e sicuramente vero che farmaco originatore e farmaco bioequivalente sono sempre uguali, come efficacia terapeutica, biodisponibilità, escrezione, effetti collaterali e così via?

Farmaci generici. Secondo l'Aifa, in questa serie di domande e risposte, il farmaco equivalente

È un medicinale che contiene lo stesso principio attivo e nella stessa concentrazione di un farmaco di marca non più coperto da brevetto(definito originator). I farmaci equivalenti hanno inoltre la stessa forma farmaceutica e le stesse indicazioni del farmaco di riferimento. Sono dunque, dal punto di vista terapeutico, equivalenti al prodotto da cui hanno origine e possono quindi essere utilizzati in sua sostituzione.

Anche se non sono proprio uguali

 I medicinali equivalenti non sono identici agli originali: possono avere, per esempio, una differente composizione in eccipienti o non essere formulati con identica tecnologia farmaceutica. Tuttavia sono prodotti di pari valore (equivalenti, appunto) degli originator o bioequivalenti. Vale a dire che se somministrati alla stessa dose del farmaco originator, non comportano differenze significative in termini di efficacia e sicurezza.

Questa è la definizione di equivalenza farmaceutica di  T. Antonelli in Biodisponibilità e bioequivalenza dei farmaci generici] tratta dalla EMA

Due prodotti si definiscono bioequivalenti se sono equivalenti farmaceutici e le loro biodisponibilità dopo somministrazione nella stessa dose molare sono così simili che è improbabile che producano differenze rilevanti negli effetti di efficacia e sicurezza.

Due prodotti sono equivalenti farmaceutici se contengono la stessa quantità di principio attivo, hanno la stessa forma farmaceutica (anche con eccipienti diversi), posseggono standard di qualità identici o comparabili e sono somministrati attraverso la stessa via di somministrazione.

Sulla Ema (European Medicines Agency) è presente questa definizione di farmaco generico

A generic medicine is a medicine that is developed to be the same as a medicine that has already been authorised, called the 'reference medicine'

A generic medicine contains the same active substances as the reference medicine, and it is used at the same doses to treat the same diseases. However, a generic medicine's inactive ingredients, name, appearance and packaging can be different from the reference medicine's.

Generic medicines are manufactured according to the same quality standards as all other medicines.

A company can only develop a generic medicine for marketing once the period of exclusivity on the reference medicine has expired. This is usually 10 years from the date of first authorisation.

Bioequivalenza. La bioequivalenza si misura testando tre  caratteristiche principali della disponibilità di un farmaco:

• Cmax (concentrazione massima raggiunta)
• tmax (tempo necessario per la Cmax)
• AUC (area under curve, area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo)

Il range, che riguarda principalmente Cmax e AUC è fissato a livello internazionale nell'intervallo 0,80-1,25 per quanto riguarda la media dei rapporti tra i vari parametri oppure deve rientrare nel range +/-20% se si effettua la differenza tra parametri. L'intervallo di confidenza utilizzato è il 90%. Ne segue che

Secondo le linee-guida dell’EMEA due medicinali sono equivalenti se sia l’intervallo di confidenza al 90% relativo al rapporto tra le rispettive AUC sia l’intervallo di confidenza al 90% relativo al rapporto tra le rispettive Cmax cadono nel range 0,80-1,25. [T. Antonelli, Biodisponibilità cit.]

Ora, esaurita la parte in cui il farmaco generico deve essere equivalente a quello originatore passiamo a vedere quali parti delle due tipologie di  farmaci possono essere diverse e quali conseguenze potrebbero derivarne.

Per esempio, gli eccipienti possono variare tra farmaco generico e farmaco originatore; questa variabilità potrebbe influire sulla biodisponibilità del farmaco, inoltre potrebbe portare a problemi di intolleranza o allergie e, nei casi di diete particolari come nei diabetici, a scompensi glicemici [T. Antonelli cit.].

Un altro fattore da tenere presente è quello relativo al range di efficacia di farmaci a ridotto margine terapeutico, in cui cioè la dose efficace è molto vicina alla dose tossica, quali antiaritmici, antiepilettici o anticoagulanti, in quanto le tolleranze presenti tra generico e originatore potrebbero forzare lo stretto margine terapeutico portando a problemi di efficacia o tollerabilità.

Eccipienti e biodisponibilità. Per esempio, in questo lavoro (d'accordo, non è una di quelle riviste al top quanto a impact factor) [Andrysek 2006] si dimostra che la biodisponibilità  della ciclosporina (un farmaco immunosoppressore) aumenta o diminuisce (da 10 a 20 volte)  a seconda che l'eccipiente sia il poliglicerolo-3-oleato oppure l'olio di soia:

The experiments conducted indicate that cyclosporine is 19× more available from polyglycerol-3-oleate than from soya oil. When applying cyclosporine in polyglycerol-3-oleate the average maximum blood level is 10x higher then in application of cyclosporine in oil. If polyglycerols are fully substituted with plant oils in the formula observed, its pharmacokinetic parameters decrease to 1/10 of the initial values.

 Ancora: in questo recente studio [Engel et al. 2012] si mostra come la competizione di alcuni eccipienti, quali polietilenglicole o idrossipropil ciclodestrina e altri, nell'assorbimento di bromonsulfoftaleina o estradiolo da parte di alcune proteine di trasporto di membrana   è tale che alcuni di questi eccipienti si comportano come potenti inibitori del trasporto di membrana:

In conclusion, frequently used solubilizing agents were shown to interact substantially with intestinal and hepatic uptake transporters which should be considered in drug development. 

 Infine, ma la letteratura in merito è vasta e anche focalizzata sui singoli farmaci, è interessate anche questa revisione delle interazioni eccipiente-farmaco [Panakanti e Narang  2012], che conferma quanto possa essere importante questa interazione e quanto possa condizionare la biodisponibilità

This paper focuses on drug-excipient interactions in solid dosage forms that impact drug bioavailability, the drug substance and drug product properties affected by excipients, and the impact of excipients on physiologic processes. The extent to which drug bioavailability is affected by these interactions would vary on a case-by-case basis depending upon factors such as the potency and dose of the drug, therapeutic window, site of absorption, rate limiting factor in drug absorption (e.g., permeability or solubility limited), or whether drug metabolism, efflux, complexation, or degradation at the site of absorption play a role in determining its bioavailability.

 Non c'è dubbio che l'ingresso dei farmaci generici o equivalenti abbia contribuito a calmierare i prezzi e a ridurre il costo in medicinali sia per le famiglie che per lo Stato. Le richieste quali-quantitative per l'immissione sul mercato di questi farmaci non sono quelle necessarie al farmaco originatore ma sono comunque importanti (controllo pre-marketing sui siti di produzione o sperimentazione clinica e post-marketing ovvero di farmacovigilanza a cura di Aifa e Iss -fonte), dovendosi dimostrare che il generico è bioequivalente all'originale. E' quindi vero che dal punto di vista qualitativo dei componenti attivi, il generico è controllato come l'originatore

Minor prezzo significa minore qualità?

No. Gli equivalenti hanno caratteristiche di qualità identiche ai prodotti originator. Identiche sono le procedure che certificano la purezza delle materie prime e la loro qualità; identici i controlli nelle procedure di produzione, le ispezioni e la verifica che ogni medicinale venga prodotto secondo standard garantiti. 

Non è pertanto dalla differenza di qualità che si sviluppa il risparmio di prezzo dei medicinali non “griffati”.[Aifa, domande e risposte cit.]

Ma è altresì vero che, come sembra dimostrato, anche la componente definita inerte, cioè gli eccipienti, possono giocare un ruolo nella disponibilità e nel metabolismo del farmaco. E' quindi  necessaria un'attenzione e una cura estreme nella valutazione e nel controllo di tutte le caratteristiche di questi farmaci per non rischiare che un risparmio economico si trasformi in un potenziale danno per la salute.

Bibliografia.

Qui il sito dell'Aifa con la Lista di trasparenza dei farmaci equivalenti.
Qui un'ottima introduzione al tema I farmaci equivalenti, con una corposa bibliografia di riferimenti istituzionali.



 Tomas Andrysek, EXCIPIENTS AND THEIR ROLE IN ABSORPTION: INFLUENCING BIOAVAILABILITY  OF CYCLOSPORINE BY TRIGLYCERIDES AND POLYGLYCEROL ESTERS, Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2006, 150(2):227–233.

 Anett Engel, Stefan Oswald, Werner Siegmund, and Markus Keiser, Pharmaceutical excipients influence the function of human uptake transporting proteins, Mol. Pharmaceutics, Just Accepted Manuscript
DOI: 10.1021/mp3001815

Ravikiran Panakanti and Ajit S. Narang , Impact of Excipient Interactions on Drug Bioavailability from Solid Dosage Forms, PHARMACEUTICAL RESEARCH 2012, DOI: 10.1007/s11095-012-0767-8



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generico.assogenerici.org 
pubc.acs.org